学术速递 | 国家中心、北大血研所黄晓军院士&郭惠东副研究员团队：没食子酸加强T细胞抗白血病效应而不加重移植物抗宿主病的调控作用研究
2024-11-06 10:20:39来源：国家血液临床医学研究中心阅读：14次
异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是治疗急性髓系白血病（AML）的有效方法，其疗效与移植后的移植物抗白血病效应（GVL）密切相关。然而，部分白血病细胞可能逃避GVL效应，导致移植后复发。此外，allo-HSCT通常伴有移植物抗宿主病（GVHD）的风险。因此，在增强T细胞的细胞毒功能以促进GVL效应的同时，尽可能降低GVHD的风险，对于改善AML患者移植后的预后至关重要。没食子酸（Gallic acid，GA）是一种广泛存在于食物和多种天然植物中的多酚类小分子化合物。近年来，GA因其显著的抗肿瘤作用而备受关注，特别是在诱导肿瘤细胞凋亡和增强机体免疫反应方面展现出巨大潜力。然而，GA在造血干细胞移植抗白血病治疗中的具体调控作用尚不明确。
国家血液系统疾病临床医学研究中心、北京大学血液病研究所、北京大学人民医院血液科黄晓军院士&郭惠东副研究员团队开展研究，证实没食子酸可在体外和体内增强T细胞介导的GVL作用。结果近日发表于《British Journal of Haematology》。
通讯作者
郭惠东 副研究员
国家血液系统疾病临床医学研究中心
北京大学血液病研究所
北京大学人民医院
共同通讯作者
黄晓军 院士
中国工程院院士，教授，主任医师，博士生导师
国家血液系统疾病临床医学研究中心主任
北京大学血液病研究所所长
北京大学人民医院血液科主任
第一作者
黄倩倩 博士研究生
国家血液系统疾病临床医学研究中心
北京大学人民医院
北京大学血液病研究所
导师：黄晓军院士
副导师：郭惠东副研究员
研究过程
在体外实验中，研究者发现GA对白血病细胞没有直接的杀伤作用，而GA处理的T细胞表现出活化增强和细胞毒性细胞因子分泌升高，导致AML细胞凋亡水平增加，同时不同浓度的GA（100 µM、200 µM、300 µM）在增强T细胞的GVL效应方面并未表现出明显的剂量依赖性（图A）。
接着研究者在体内实验中进行验证，发现在未辐照的白血病小鼠模型中，GA治疗可延长白血病小鼠的存活时间，减少白血病细胞浸润（图B）。进一步分析显示，GA治疗增加T细胞活化和肿瘤坏死因子α分泌并且抑制T细胞的凋亡。
接下来研究者通过综合转录组学和蛋白质组学分析发现，在给予GA后，MAPK和NF-κB通路上调，进一步体外验证发现了相同的结果，而单独阻断这些通路会降低GA在AML模型小鼠中的保护作用，证实GA可通过激活MAPK和NF-κB通路增强T细胞介导的GVL效应。
进一步在移植物抗宿主病（GVHD）模型中，研究者探讨了GA对GVHD进展的影响。结果发现，与PBS组相比，GA组的体重有所增加且小鼠存活率高，表明GA在小鼠模型中未加速GVHD的进展，甚至具有保护作用（图C）。
研究者解析：
本研究首次通过体内外实验证实，没食子酸（GA）能够促进外周采集物中T细胞活化，增强T细胞对AML细胞的杀伤，加强GVL效应。此前有临床研究提示较低剂量GA摄入即可实现临床疗效，而GA通过日常饮食可达到临床实验中所需剂量。同时我们的研究表明GA增强T细胞的GVL效应并不具有浓度依赖性。因此提示，通过改变日常饮食结构即可摄入有效剂量的GA。
总之，我们的研究为实现GVL与GVHD分离、提高移植患者预后提供了新策略。
原文链接：
Huang Q, Jiang X, Wang B, Wu Z, Zhang F, Huang XJ, Guo H. Gallic acid enhances GVL effects of T cells without exacerbating GVHD after haematopoietic stem cell transplantation. Br J Haematol. 2024 Oct 29. doi: 10.1111/bjh.19863. Epub ahead of print. PMID: 39472128.